بطل GTA سان أندرياس: النسخة النهائية، كارل "CJ" جونسون، يصل إلى لوس سانتوس من ليبرتي سيتي (هذه المدينة، بالمناسبة، تظهر أكثر من غيرها في سلسلة GTA)، حيث ذهب بحثًا عن حياة أفضل، ولكن في الواقع كان يتعامل فقط مع السرقات والسطو. الآن يتلقى مكالمة من شقيقه، شون "سويت". يبلغ أنهما فقدا والدتهما. مباشرة عند وصوله إلى المدينة، يقوم كارل بعمل "تعرف لطيف" مع ضابطين شرطة فاسدين كان لديهما ضغينة ضده وضد شقيقه منذ فترة طويلة، وبعد جنازة والدته يتضح أن الوضع في لوس سانتوس لم يتحسن، وفي عصابة عائلات جروف ستريت، التي يقودها سويت بشكل غير معلن، تسود الفوضى التامة. الآن يجب إصلاح كل هذا.
يبدو أن حبكة GTA سان أندرياس يجب أن تكون قاتمة جدًا، لأن حياة العناصر الإجرامية لا يمكن أن تكون ممتعة، ولكن هناك أيضًا ما يكفي من الفكاهة في اللعبة. في بعض الأحيان، تكون كمية السخرية مرتفعة جدًا — بالإضافة إلى النكات حول العصابات، ونمط الحياة الأمريكي، والسياسيين وضباط الشرطة الفاسدين، لا ينكر المطورون على أنفسهم متعة الضحك على رجال الدين، أو حتى السخرية من ألعاب منافسيهم.
تحتوي اللعبة على حوالي مئة مهمة رئيسية والعديد من المهام الثانوية، مثل الفرصة للعمل كرجال إطفاء، وضباط شرطة، وسائقين سيارات إسعاف، وسائقي سيارات أجرة، ولصوص، ومحتالين، وسائقي قطارات. هناك أيضًا العديد من المهام الصغيرة، مثل جمع المحار المخفي تحت الماء في أجزاء مختلفة من الولاية، والتقاط صور لأماكن معينة ومباني، ورسم الجرافيتي. تأتي مهام "جمع" هذه دائمًا مع مكافآت صغيرة. إذا أكملت جميع المهام ببطء، فقد تستغرق لعبة GTA سان أندرياس: النسخة النهائية، ربما، أكثر من شهر واحد.
ولكن حتى بعد إكمال عدد كبير من المهام التي أعدها المؤلفون، سيكون هناك ما تفعله في اللعبة (وهو، بشكل عام، تقليدي لسلسلة الألعاب). من بين أشياء أخرى، يمكن لكارل مواعدة الفتيات: من خلال تطوير العلاقات معهن، يمكنك الحصول على مفاجآت صغيرة، على سبيل المثال، واحدة من الفتيات، التي تعمل كمربية، ستجعل من الممكن ضمان عدم أخذ أسلحة كارل عندما يصل إلى المستشفى. تحتوي اللعبة أيضًا على عدد من الألعاب المصغرة، بما في ذلك البلياردو، والرقصات، والكازينوهات.
يمكن لـ CJ قيادة حوالي مئتي نوع من المركبات، بما في ذلك السيارات، والشاحنات، والدراجات النارية، والقوارب، والطائرات الهليكوبتر، والطائرات. كل مركبة تظهر في سان أندرياس لها نموذج حقيقي، على الرغم من عدم استخدام الأسماء الفعلية في اللعبة.